Nuevo método computacional predice genes probablemente causal en la enfermedad

PrediXcan método mejora la detección de los genes relacionados con la enfermedad y las características de interés

Universidad de Chicago Medical Center

Un nuevo método computacional desarrollado por científicos de la Universidad de Chicago mejora la detección de genes que son susceptibles de ser causal de enfermedades complejas y rasgos biológicos. El método, PrediXcan, calcula los niveles de expresión génica a través de todo el genoma – una mejor medida de la acción biológica de las mutaciones individuales – y lo integra con los datos de todo el genoma estudio de asociación (GWAS). PrediXcan tiene el potencial de identificar objetivos de genes para aplicaciones terapéuticas más rápido y con mayor precisión que los métodos tradicionales. Se describe en línea enNature Geneticson Ago 10 de 2015.

“PrediXcan nos dice que los genes tienen más probabilidades de afectar a una enfermedad o rasgo por el aprendizaje de la relación entre el genotipo, los niveles de expresión génica de los estudios del transcriptoma de gran escala, y las asociaciones de enfermedades de los estudios GWAS”, dijo el líder del estudio Hae Kyung Im, PhD, investigación asociado (profesor asistente) de la medicina genética en la Universidad de Chicago. “Este es el primer método que da cuenta de los mecanismos de regulación de genes, y se puede aplicar a cualquier enfermedad hereditaria o fenotipo.”

Los estudios de asociación del genoma son una herramienta fundamental en la detección de los genes implicados en enfermedades complejas como la diabetes y el cáncer o rasgos tales como la altura y la obesidad. Glass determinar estos enlaces mediante la identificación de variantes de ADN de una sola letra que aparecen con mayor frecuencia en individuos con una enfermedad o rasgo de interés. Sin embargo, hay que seguir trabajando seguimiento para entender el mecanismo de acción de estas variantes. La mayoría de las variantes asociadas a la enfermedad son no alteran la función de un gen, pero en lugar cambiar la cantidad del gen de copiado en las células. Estos estudios no son capaces de determinar una relación causal debido a factores tales como la regulación de genes – una variante genética puede en lugar de contribuir a la alteración de los niveles de expresión de los verdaderos genes causales, que se detectaría por un GWAS.

estudios Transcriptome como el Instituto Nacional de programa de expresión genotipo-Tissue (Gtex) de Salud tienen como objetivo superar esta limitación mediante el estudio de niveles de expresión génica y mecanismos de regulación y su relación con las enfermedades, en lugar de solamente secuencia de ADN. Pero los estudios del transcriptoma también tienen limitaciones significativas, una incapacidad tal para determinar la causalidad inversa – si los niveles de expresión de genes son alterados por la enfermedad, o si se presenta debido a la expresión de genes alterados enfermedad.

Para desarrollar un método para detectar asociaciones entre genes y rasgos que evita estos problemas, Im y sus colegas integran tanto los datos GWAS transcriptoma y en un marco único de cálculo, al que llamaron PrediXcan. El método utiliza algoritmos computacionales para aprender la secuencia del genoma influye en la expresión de genes, basado en gran escala transcriptoma conjuntos de datos tales como Gtex. Esto puede ser usado para crear estimaciones de cálculo de los niveles de expresión de genes de todo cualquier secuencia del genoma o un chip de conjunto de datos.

Genomas que se han secuenciado como parte de un GWAS se pueden ejecutar a través PrediXcan para generar un perfil de expresión génica, que se analiza a continuación para determinar la asociación entre los niveles de expresión de genes y los estados de la enfermedad o el rasgo de interés que se está estudiando.

El método no sólo puede identificar genes potencialmente causales, se puede determinar la direccionalidad – si los niveles altos o bajos de expresión pueden causar la enfermedad o rasgo. Como los cálculos se basan en datos de la secuencia de ADN y las mediciones no físicas, se puede desmenuzar el componente genéticamente determinada de la expresión génica de los efectos de la característica en sí (evitando la causalidad inversa) y otros factores tales como el medio ambiente. Con PrediXcan, estudios de validación sólo tienen que probar unos cuantos miles de genes a lo sumo, en lugar de millones de posibles mutaciones individuales. Además, el método se puede utilizar para volver a analizar conjuntos de datos genómicas existentes con un enfoque sobre el mecanismo de una manera de alto rendimiento, frente a una brecha importante en estudios GWAS.

“Esto integra lo que sabemos acerca de las consecuencias de la variación genética en el transcriptoma con el fin de descubrir los genes, en lugar de sólo mirar a las mutaciones”, dijo Im. “En cierto modo, estamos modelando un mecanismo mediante el cual los genes afectan la enfermedad o rasgos, que es la regulación de la expresión génica.”

Mientras PrediXcan puede descubrir vínculos entre los genes y rasgos en una forma de alto rendimiento, Im toma nota de que, ya que crea estimaciones basadas en datos de la secuencia del genoma, es más preciso para los rasgos hereditarios fuertemente. Sin embargo, casi todos rasgo o enfermedad compleja tiene un componente genético. El método se puede utilizar para predecir la influencia de ese componente, lo que reduce la complejidad de los estudios de seguimiento.

Im ahora está trabajando para mejorar la predicción de PrediXcan y aplicándolo a los trastornos de salud mental. Además, se está trabajando para ampliar más allá de los niveles de expresión de genes, para predecir los vínculos entre las enfermedades o rasgos y los niveles de proteína, epigenética y otras mediciones que pueden ser estimadas a partir de datos genómicos.

“Los estudios GWAS han tenido un éxito increíble en la búsqueda de vínculos genéticos con la enfermedad, pero no han sido capaces de dar cuenta de mecanismo”, dijo Im. “Ahora tenemos un método de cálculo que nos permite entender las consecuencias de los estudios GWAS.”

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