La terapia de combinación puede ser más eficaz contra el cáncer de ovario más común

La investigación revela cómo las células ‘bomba de tiempo’ evaden tumores de quimioterapia y causar que se repita

Universidad de California – Los Angeles Ciencias de la Salud

IMAGEN: Este es el Dr. Sanaz Memarzadeh.view más

Crédito: UCLA

cáncer de ovario seroso de alto grado suele responder bien a la quimioterapia carboplatino drogas, sino por qué con tanta frecuencia regresa después del tratamiento ha sido un misterio médico.

Ahora, un equipo de investigadores de la UCLA ha descubierto que un subconjunto de células tumorales que no producen la proteína CA125, un biomarcador utiliza para detectar el cáncer de ovario, tiene una mayor capacidad para reparar su ADN y resistir la muerte celular programada – que permite que el células para evadir la droga y viven lo suficiente para volver a crecer el tumor original.

Es que la capacidad regenerativa y su resistencia a la terapia con carboplatino que hacen que las células de modo peligroso, dijo Deanna Janzen, el primer autor del estudio, y un científico senior en el Laboratorio de Descubrimiento GO en UCLA.

El estudio, que aparece en el 3 de agosto revisada por expertos journalNature Comunicaciones, mostró que el emparejamiento de la quimioterapia con un fármaco experimental elimina la población mortal de células que se cree que es responsable de repoblar el tumor.

La droga, birinapant, sensibiliza las células CA125-negativas a la quimioterapia mediante la restauración de la apoptosis, o muerte celular programada, dijo el Dr. Sanaz Memarzadeh, autor principal del estudio y un cirujano de cáncer ginecológico UCLA.

La combinación de la quimioterapia y la birinapant mejoraron significativamente la supervivencia libre de enfermedad en modelos de laboratorio de cáncer de ovario humano en comparación con el uso de cualquiera de las terapias sola. Esto sugiere que la orientación de las células de CA125-negativo puede mejorar los resultados en estos cánceres serosos de alto grado, el subtipo más común de cáncer de ovario, dijo Memarzadeh, quien también es profesor asociado de la UCLA de obstetricia y ginecología y director del Descubrimiento Lab GO. Esto es vital, ya que el cáncer reaparece en el 80 a 85 por ciento de los pacientes a pesar de los tratamientos estándar.

Los científicos habían anteriormente la hipótesis de que existía una población de células que no se podía llegar mediante el tratamiento convencional de la cirugía seguida de quimioterapia, pero que habían sido en su mayoría incapaces de identificarlos.

hallazgos alarmantes

“Hemos encontrado que estas células son como pequeñas bombas de tiempo, se esconden de la quimioterapia y, posteriormente, iniciar el crecimiento del tumor”, dijo Memarzadeh. “Creemos que mediante el aislamiento de las células tumorales CA125-negativas que hemos descubierto esta reserva de células de cáncer de carboplatino resistente de alto grado seroso de ovario”.

En el estudio de cinco años, el equipo de investigación analizó en primer lugar los tumores de ovario obtenidos de pacientes en UCLA. La mayoría de las células que componen los tumores fueron positivos para CA125, pero los investigadores encontraron una pequeña población que fueron negativos y se centró en aquellos, dijo Janzen. El equipo se preguntó si las células de CA125-negativas crecieron los mismos que los que estaban CA125-positivo. Los resultados fueron alarmantes.

“Las células de CA125-negativas crecieron 700 veces mejor que las células de CA125-positivo”, dijo Janzen. “Fue muy sorprendente que las dos poblaciones de células tenían tan diferentes potenciales de crecimiento. Pero lo más notable fue que las células de CA125-negativos fueron claramente resistentes a los medicamentos que normalmente se usan para tratar los cánceres serosos “.

Memarzadeh, quien también es miembro del Centro de Cáncer de la UCLA Jonsson Comprehensive y el Centro Amplio Eli y Edythe de la medicina regenerativa y la investigación con células madre, estuvo de acuerdo.

“Para mí, como médico, esto era espantoso,” dijo. “El medicamento de quimioterapia mató a las células de CA125-positivas y dejó atrás las células armados con la capacidad para volver a crecer el tumor.”

La prueba más ampliamente utilizado para detectar recurrencias de cáncer seroso obras mediante la medición de los niveles de CA125. Como resultado, Memarzadeh dijo, la prueba pasa totalmente por alto las células que vuelven a crecer lentamente el tumor, que son CA125-negativas.

Una vez que los investigadores aislaron las células CA125-negativas, trabajaron con colaboradores de UCLA para analizar los genes expresados ??en estas células. Descubrieron la capacidad de estas células para reparar rápidamente el daño en el ADN realizado por la quimioterapia, y encontraron proteína “anti-muerte” de las células. El daño en el ADN que mató a las células de CA125-positivo no funcionaba en las células de CA125-negativas, debido a los dos mecanismos de protección.

“Estas células reaccionaron como el pelo hace a la quimioterapia”, dijo Janzen. “Los daños de tratamiento de la mayoría de las células ciliadas de los pacientes, haciendo que el cabello se caiga. Sin embargo, las células responsables del crecimiento del pelo viven en, por lo que el pelo vuelve a crecer después de detenerse la terapia. Del mismo modo, la mayoría de las células tumorales mueren en respuesta a la terapia de platino, pero las células de CA125-negativo sobreviven y sirven como una fuente de re-crecimiento del tumor una vez que la terapia cesa. La buena noticia es que hemos encontrado un fármaco de molécula pequeña que se está probando en los cánceres que activa la apoptosis y decidimos probarlo en la terapia de combinación “.

La planificación de un mayor estudio

De cara al futuro, Memarzadeh y su equipo planean realizar un ensayo clínico de la terapia de combinación en mujeres cuyos tumores tienen niveles elevados de la proteína anti-muerte. Se estima que alrededor del 50 por ciento de las mujeres con cáncer de ovario tienen tumores con este tipo de tumor y podría calificar para el juicio, que necesita alrededor de $ 2 millones en fondos filantrópicos antes de que pudiera comenzar.

Los investigadores también están buscando otras posibles dianas de medicamentos en el 50 por ciento de los pacientes que no tienen altos niveles de la proteína anti-muerte, así como biomarcadores además de CA125 que podría ser utilizado para detectar el cáncer de ovario.

“Hacemos un trabajo fenomenal con la cirugía, despegando tanto del tumor como podemos ver, y luego hacemos la quimioterapia estándar, pero los cánceres todavía se repita,” dijo Memarzadeh. “Creo que nuestro estudio ayuda a explicar por qué sucede esto. Si esta combinación de fármacos se muestra eficaz, que puede ser capaz de mejorar los resultados de esta enfermedad mortal. Creo que es totalmente factible “.

El cáncer de ovario representa el 5 por ciento de las muertes por cáncer entre las mujeres, y causa más muertes que cualquier otro cáncer ginecológico. Alrededor de 21.000 mujeres estadounidenses serán diagnosticados con cáncer de ovario este año, y más de 14.000 morirán de la enfermedad.

“Este estudio proporciona evidencia de que las células del cáncer de CA125-negativas alto grado seroso de ovario tienen propiedades madre y el platino son inherentemente resistentes. La resistencia de platino de novo de esta subpoblación tumor puede explicar por qué estos cánceres reaparecen constantemente después de la quimioterapia basada en platino de primera línea “, afirma el estudio.” Sobre la base de los resultados preclínicos prometedores aquí, mejorar los resultados de este tipo de cáncer mortal que podría lograrse simplemente complementando las terapias existentes que funcionan bien en contra de la mayoría de las células tumorales con agentes que sensibilizan las células CA125-negativas a carboplatino “.

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