Investigadores de UCSF control las células madre embrionarias con luz

Un estudio revela el mecanismo de tiempo molecular células madre

Universidad de California – San Francisco

investigadores de UC San Francisco tienen por primera vez desarrollado un método para controlar con precisión la diferenciación de células madre embrionarias con haces de luz, lo que les permite transformarse en neuronas en respuesta a una señal externa precisa.

La técnica también reveló un temporizador interno dentro de las células madre que les permite sintonizar el ruido ajeno biológica sino transformarlos rápidamente en células maduras cuando detectan una señal molecular consistente, apropiada, los autores informan en un estudio publicado en línea el 26 de agosto de Sistemas incell.

“Hemos descubierto un mecanismo básico de la célula utiliza para decidir si se debe prestar atención a un estímulo del desarrollo o ignorar eso”, dijo el co-autor Mateo Thomson, PhD, un investigador en el departamento de Farmacología Celular y Molecular y el Centro de Sistemas y Biología sintética en la UCSF.

Durante el desarrollo embrionario, las células madre se realizan una danza elaborada cronometrada medida que se transforman a partir de su forma neutra, no diferenciado para construir todos los sistemas de órganos del cuerpo. Los investigadores han identificado muchas señales moleculares diferentes que indican cuando las células madre a transformarse en su forma madura, ya se trate de cerebro o el hígado o músculo, justo en el momento adecuado.

Estos descubrimientos han generado esperanzas de que la toma de control de las células madre podría dejar que los científicos reparar los tejidos dañados y el envejecimiento utilizando propio potencial del cuerpo para la regeneración. Pero hasta ahora, conseguir células madre para seguir las instrucciones en masa ha demostrado ser mucho más difícil de lo que los investigadores esperaban vez.

En los últimos años, los científicos han descubierto que muchos de los genes que codifican estas señales de desarrollo flip constantemente dentro y fuera de las células madre no diferenciadas. ¿Cómo las células logran ignorar estas fluctuaciones ruidosos pero luego responder con rapidez y decisión a las señales auténticas de desarrollo ha seguido siendo un misterio.

“Estas células reciben tantas entradas variadas”, dijo el autor principal Cameron Sokolik, un asistente de investigación de laboratorio Thomson en el momento del estudio. “La pregunta es ¿cómo decidir la célula cuando diferenciar?”

Para probar cómo las células madre interpretan las señales de desarrollo, ya sea como señales cruciales o mero ruido, Thomson y sus colegas diseñaron células madre embrionarias de ratón en cultivo en el que los investigadores podrían utilizar un pulso de luz azul para encender el gen Brn2, una señal potente diferenciación neural. Mediante el ajuste de la intensidad y la duración de los pulsos de luz, los investigadores pudieron controlar con precisión la dosis Brn2 y ver cómo responden las células.

Ellos descubrieron que si la señal Brn2 era lo suficientemente fuerte y lo suficientemente largo, las células madre comenzará rápidamente a transformarse en neuronas. Pero si la señal era demasiado débil o demasiado breve, las células ignoran por completo.

“Las células están buscando en la longitud de la señal,” dijo Thomson. “Esa fue una gran sorpresa.”

Para aprender cómo las células madre fueron capaces de eliminar a las señales Brn2 fugaces, sino responder a las persistentes, co-autor Stanley Qi, PhD, y co-autor Yanxia Liu, PhD, ahora en la Universidad de Stanford, utilizaron la edición gen CRISPR-Cas9 sistema para agregar una etiqueta fluorescente para el factor de transcripción Nanog, que normalmente actúa como un freno a la diferenciación. Esta proteína podría ser utilizado como una lectura de salida en la toma de decisiones de las células.

El equipo descubrió que la propia Nanog es realmente clave para impecable sentido de las células de la sincronización. Cuando la señal de Brn2 se enciende, interrumpe un circuito de retroalimentación molecular que mantiene el celular estable e indiferenciada. En respuesta, los niveles de proteína Nanog empiezan a caer. Sin embargo, la proteína dura aproximadamente cuatro horas para disipar por completo, lo que hace que Nanog un excelente cronómetro interno. Si la señal Brn2 es un golpe de suerte, los niveles de Nanog puede llegar a recuperarse rápidamente y la célula no harán nada. Por otro lado, si Nanog se agota y la señal Brn2 sigue en pie, “es como un timbre sonó,” dijo Thomson. “Y una vez que se va, lo que realmente pasa – las células comienzan rápidamente convertir en neuronas.”

Thomson cree que los mecanismos de temporizador similares pueden regir la diferenciación de células madre en muchos tejidos diferentes.

“Es difícil para una célula para ser a la vez tolerante y rápida, para rechazar las fluctuaciones de menor importancia, pero responde de manera muy precisa y agudamente cuando ve una señal”, dijo. “Este mecanismo es capaz de hacer eso.”

Thomson es un compañero Biología UCSF Sandler Fellow y Sistemas. Desde 1998, estos programas de becas únicas han permitido la UCSF para reclutar a jóvenes investigadores directamente de la escuela de graduados para perseguir de alto riesgo ambicioso, la ciencia de alta recompensa.

gran idea ambiciosa de Thomson es utilizar la tecnología de la diferenciación inducible por la luz que su grupo ha desarrollado para estudiar cómo las células madre producen tejidos complejos en tres dimensiones. Se imagina un día en que los investigadores pueden iluminar un baño de células madre indiferenciadas con un patrón de diferentes colores de luz y volver al día siguiente para encontrar un patrón complejo de sangre y tejido nervioso y el hígado formando un órgano que se pueden trasplantar a un paciente .

“Hay un montón de promesa de que podemos hacer estas cosas milagrosas como la reparación de tejidos o incluso crecen nuevos órganos, pero en la práctica, la manipulación de células madre ha sido notoriamente ruidoso, ineficiente y difícil de controlar”, dijo Thomson. “Creo que es debido a que la célula no es una marioneta. Es un agente que está en constante interpretación de la información, como un cerebro. Si queremos manipular con precisión el destino celular, tenemos que entender los mecanismos de procesamiento de información en la célula que controlan la forma en que responde a las cosas que estamos tratando de hacer a él “.

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