Estudio integral de los riesgos genéticos para la enfermedad inflamatoria intestinal en AmericansJohns-africana Hopkins Medicine

Hechos rápidos:

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) ha sido históricamente poco diagnosticada en los afroamericanos y está aumentando en frecuencia.

Varias variantes de genes para la EII en los blancos son los factores de riesgo clave en los afroamericanos.

También son importantes únicas variantes ancestrales africanos que causan la protección contra la EII.

En los afroamericanos, al igual que en los blancos y asiáticos, la región dominante de riesgo genético en la colitis ulcerosa es la región del antígeno leucocitario humano, un determinante principal de la regulación inmune.

Investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins, junto con colegas de la Universidad de Emory y el Cedars-Sinai, han publicado en la primera journalGastroenterologythe importante, el análisis en profundidad de los factores de riesgo genéticos de la enfermedad inflamatoria intestinal en los afroamericanos.

El estudio, “Caracterización de los loci genéticos que afectan la susceptibilidad a enfermedades inflamatorias del intestino en los afroamericanos,” es una evaluación intensiva de la genética de la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en la población afroamericana.

la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa son enfermedades autoinmunes crónicas que afectan a todos los que 1,6 millones de estadounidenses. Los pacientes con EII tienen un sistema inmunológico que atacan sus propios intestinos, lo que resulta en la inflamación. De acuerdo con la Fundación de Crohn y Colitis de América, los últimos años han visto un aumento constante en los casos reportados de la EII en los afroamericanos.

“Este estudio es la culminación de más de una década de trabajo,” dice Steven Brant, MD, director de la Johns Hopkins Meyerhoff Centro de Enfermedad Inflamatoria Intestinal y autor del estudio. “Esperamos que sea el primero de muchos pasos para comprender mejor y tratar estas enfermedades debilitantes.”

la genética EII se han evaluado en más de 1.000 estudios en blancos y asiáticos – principalmente de Asia Oriental – poblaciones. Aunque el riesgo es ligeramente inferior a la de los americanos blancos, los afroamericanos tienen un riesgo significativo para la EII.

El estudio evaluó a los pacientes de más de 1.500 afroamericanas con EII – incluyendo 1.088 con la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa con 361 – desde 35 centros de EII en toda América del Norte y utiliza 1.797 afroamericanos y sin EII para la comparación.

“Está claro que hay diferencias con las presentaciones de la enfermedad con EII en los afroamericanos”, dice Subra Kugathasan, MD, de la Escuela de Medicina de la Universidad de Emory y autor principal del estudio. “Esperamos tener explicaciones genéticas de este mediante la ampliación de estudios en los afroamericanos”.

El objetivo primario del estudio fue determinar si los afroamericanos comparten los mismos 163 variaciones genéticas especiales establecidos en personas de raza blanca como la EII factores de riesgo genéticos. Un objetivo secundario fue identificar nuevas regiones del genoma, conocido como loci, causando riesgo de EII en los afroamericanos.

Los investigadores también examinaron si, dentro de la mayoría de estos EII loci genéticos, existen variaciones genéticas que son de especial riesgo de causar la EII en los afroamericanos que son distintos de los enumerados en los blancos.

“También estudiamos si hay regiones del genoma que causan o proteger el riesgo de EII en los afroamericanos que se derivan de cualquiera de sus ancestros genéticos europeos de África Occidental o,” dice Brant.

Los investigadores encontraron variantes de genes dentro de tres de las regiones más altamente asociada para la enfermedad de Crohn en los blancos – NOD2, la interleuquina 23 receptor (IL23R) y una región en el cromosoma 5 conocida como 5p15.1 – también son factores de riesgo importantes para la enfermedad de Crohn en Afroamericanos.

“La esperanza de avances genéticos es que vamos a ser capaces de desarrollar nuevas terapias y tratamientos más personalizados para la gestión de estos crónica y enfermedades potencialmente debilitantes”, dice Dermot McGovern, MD, del Cedars-Sinai Medical Center y co-autor con Brant y Kugathasan. “Estos beneficios deben estar disponibles para todos los sectores de la sociedad. Este estudio es importante, ya que se extiende estos posibles avances a la población afroamericana, que pueden estar en riesgo de EII más grave “.

El estudio reveló que en los afroamericanos, al igual que en los blancos y asiáticos, la región dominante de riesgo genético colitis ulcerosa en es el antígeno leucocitario humano región (HLA), una región que es un determinante importante de la regulación inmune y riesgos de otras enfermedades inmunológicas , como la enfermedad celíaca y la diabetes tipo 1. Sin embargo, la variante específica asociada a los afroamericanos en esta región es la misma que la variante más altamente asociada con la colitis ulcerosa japonés y coreano, y en la colitis ulcerosa en menor grado en los europeos. También es la misma variante HLA de riesgo importante en el lupus en los afroamericanos, cuyo riesgo de lupus es cuatro veces mayor que los americanos blancos.

El estudio no encontró evidencia para la variante de riesgo importante para la colitis ulcerosa Europea por tener un papel en la población afroamericana. Los autores encontraron una fuerte evidencia confirmatoria, pero no para nuevas variaciones en un gen importante EII, la interleucina (IL) 12 de citoquinas subunidad, IL12B, y para las nuevas regiones – no identificadas previamente en otros estudios con EII – de los cromosomas 2 y 3, para IBD y la colitis ulcerosa, respectivamente.

La identificación de regiones específicas del genoma afroamericano que se presentan por separado de la ancestral del África Occidental en comparación con el genoma Europea ancestrales que son responsables de una parte del riesgo genético de la EII en la población afroamericana, los investigadores encontraron pruebas para las regiones en cuatro de los 22 cromosomas autosómicos (no ligados al sexo) – 10, 15, 16 y 17 – como causante de la EII. Cada región contiene decenas de genes. Para cada una de estas regiones, el riesgo de EII parece provenir del genoma ancestral raza caucásica que constituye el 20 por ciento del genoma afroamericana en general o, por el contrario, a partir de variantes de protección africanos únicos como se demuestra en la región cromosómica 17 dentro inmune genes STAT3 reglamentario y STAT5.

Los autores analizaron las vías celulares que resultan en el desarrollo de IBD. Al igual que en los blancos, las principales vías fueron los relacionados con las citocinas y quimiocinas – moléculas que transmiten señales inflamatorias – y la señalización celular, conocidos como JAK-STAT. Sin embargo, la vía superior para la colitis ulcerosa en los afroamericanos y cuarto de importancia tanto para la enfermedad de Crohn y en general EII que está relacionada con la infección por sarampión, una vía no encontrado previamente importante para la EII en los blancos. Por el contrario, no se encuentra en la EII en los afroamericanos fue la participación de la vía de infección por Leishmania, el segundo más fuerte vía para la EII en los blancos. Curiosamente, la infección tripanosomiasis africana – la causa de la enfermedad del sueño africana – también se encontró a ser una vía importante y única para la colitis ulcerosa en los afroamericanos.

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