Estructura de la proteína corregida revela objetivos de medicamentos para el cáncer, enfermedades neurodegenerativas

Estudio revisa previamente publicada estructura de la proteína enzimática quinasa C, propone nuevas estrategias para activar la enzima “on” para tratar el cáncer o “off” para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas

Universidad de California – San Diego

IMAGEN: Los co-autores Corina Antal (izquierda) y Julia Callender (derecha) son la celebración de las piezas de un nuevo model.view PKC más

Crédito: UC San Diego Health

Proteína quinasa C (PKC) es una familia de enzimas que controla la actividad de otras proteínas en una célula uniendo etiquetas químicas. Ese simple acto ayuda a determinar la supervivencia celular o la muerte. Cuando se va mal, una serie de enfermedades puede resultar. En un estudio publicado el 13 de agosto de Informes incell, investigadores de la Universidad de California en San Diego Escuela de Medicina revelan una estructura más precisa de la PKC, proporcionando nuevos objetivos para el ajuste fino de la actividad de la enzima según sea necesario para mejorar la salud humana.

“Al entender cómo PKC abrazaderas en sí cerrado, ahora podemos buscar la manera de que cuña abierta para mantenerlo activo”, dijo Alexandra C. Newton, PhD, profesor de farmacología. “Esto tiene un gran potencial para el desarrollo de terapias para el cáncer, en el que la enzima mantener en su posición” on “promoverá la muerte de las células tumorales. También queremos hacer lo contrario en las enfermedades neurodegenerativas, en las que necesitamos tratamientos que mantienen las neuronas vivas “.

Los investigadores suelen utilizar una técnica llamada cristalografía de rayos X para determinar la estructura 3D de las proteínas. Pero a veces tienen que hacer suposiciones con el fin de ajustar los datos juntos lo mejor que pueden. En un estudio de 2011, un grupo de investigación diferente resuelve la mayor parte de la estructura de la PKC e hizo su mejor conjetura en cómo todas las piezas encajan entre sí.

Pero esa estructura no cuadraban con la biología de cómo funciona la PKC. En colaboración con el equipo de investigación de Susan Taylor, PhD, profesor de farmacología en la Universidad de California San Diego Escuela de Medicina, Newton y los investigadores echó otro vistazo a la forma de conectar las partes, o dominios, de la enzima. Ellos vinieron con una estructura diferente y probaron utilizando una técnica de imágenes celulares sofisticados para visualizar si la PKC estaba lleno correctamente juntos o no.

Los investigadores encontraron que (C2) de dominio de calcio-detección de PKC interactúa con su propia cola y dominio enzimático (la parte que hace el etiquetado químico, un proceso conocido como fosforilación), el bloqueo de la enzima en una pose inactivo. PKC comienza a activar cuando el calcio dispara el puente del dominio C2 a la membrana celular, lo que abre la enzima para su actividad.

El equipo también confirmó este embalaje mediante la mutación de las partes específicas de la proteína que mantenga los dominios juntos, desbloquear y volver a bloquear la PKC entre las estructuras y descomprimidos correctamente empaquetados.

“Conocer las interfaces que sujetan la PKC cerrado ahora permitirá el diseño de pequeñas moléculas que pueden o bien interrumpir las interacciones entre los dominios de PKC para abrir y activar la enzima, o sujetan los dominios cerrados para evitar su activación,” dijo el primer autor Corina Antal, PhD, que era un estudiante graduado en el laboratorio de Newton en el momento del estudio.

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