Esfuerzo minera Genoma descubre 19 nuevos productos naturales en 4 años

Universidad de Illinois en Urbana-Champaign

la minería del genoma identifica organismos con genes de interés antes de realizar un análisis en profundidad de los organismos o los productos que más produce.view

Crédito: Julie McMahon

Champaign, Ill. – Se necesitaron dos investigadores posdoctorales, un técnico de laboratorio, cuatro estudiantes universitarios y sus profesores asesores sólo cuatro años – un abrir y cerrar de ojos en términos farmacéuticos – para recorrer una colección de 10.000 cepas bacterianas y aislar los genes responsables de la toma 19 de fosfonato de productos naturales únicos, hasta ahora desconocidos, informan los investigadores. Cada uno de estos productos es un nuevo fármaco potencial. Uno de ellos ya ha sido identificado como un antibiótico.

Los investigadores informan de sus hallazgos en theProceedings de la Academia Nacional de Ciencias.

Fosfonatos son una clase abundante y diversa de moléculas de señalización naturales que ya han demostrado ser útil para la medicina y la agricultura, dijo la Universidad de Illinois microbiología professorWilliam Metcalf, quien dirigió la investigación con la Universidad de Illinois química professorWilfred van der Donk.

“Nos centramos en fosfonatos porque sabemos que están fuertemente predispuestos a tener actividad biológica – actividad antibiótica, actividad antiviral, actividad herbicida”, dijo Metcalf. Las bacterias utilizan estos compuestos para señalar su presencia a sus vecinos microbianas, o, en concentraciones más altas, para matarlos, dijo.

Naturalmente fosfonatos producidos tienen un gran potencial farmacéutico, según los investigadores.

“De los 20 previamente conocidos fosfonatos de productos naturales, dos se utilizan comercialmente – ona como un antibiótico clínica y uno como herbicida – y otro se encuentra ahora en ensayos clínicos para el tratamiento de la malaria”, dijo van der Donk. “Esta tasa de éxito de desarrollo de medicamentos 15 por ciento es mucho más alto que el promedio 0,1 por ciento estimado de los productos naturales en su conjunto.”

investigador Postdoctoral Kou-San Ju utiliza una técnica llamada “minería genoma” para buscar los genomas de 10.000 cepas de bacterias actinomicetos para PEPM, un solo gen que se requiere para la mayoría de los tipos de la biosíntesis de fosfonato. investigador postdoctoral Jiangtao Gao luego trabajó con Ju para purificar y caracterizar estructuralmente los fosfonatos.

“La minería del genoma se ha utilizado anteriormente, pero sólo con unos pocos organismos a la vez”, dijo Ju. “Queríamos saber si este enfoque podría en realidad llevar a cabo en una escala factible que sea relevante para el descubrimiento farmacéutica.”

El equipo identificó 278 cepas bacterianas que tenían el gen PEPM.

“Si usted tiene ese gen, esto significa que usted está haciendo un producto natural fosfonato”, dijo Metcalf.

Luego, los investigadores secuenciaron los genomas completos de todas las 278 cepas que tenían el gen. Mediante el examen de los genes de acompañamiento PEPM, los investigadores pudieron decir si estaban encontrando vías para construir nuevos fosfonatos o el redescubrimiento de los antiguos.

“En los viejos tiempos, las compañías farmacéuticas han realizado bioensayos en extractos de todas las 10.000 especies”, dijo Metcalf. Ellos purificar los compuestos de interés, determinar su estructura y luego tratar de averiguar si habían encontrado algo nuevo, dijo.

“Fue muy, muy tedioso y muy caro”, dijo. “Eso habría tenido una gran empresa con cientos de personas años, si no décadas”.

El nuevo esfuerzo ha proporcionado muchos nuevos compuestos.

“Hemos aislado hasta el momento 19 nuevos fosfonatos, incluidos los que tienen propiedades antibióticas y otros con estructuras previamente desconocidas”, dijo Ju. “En otras palabras, hemos duplicado esencialmente el inventario de fosfonato productos naturales identificados hasta la fecha.”

Las 19 nuevas estructuras se encuentran entre 78 grupos recién descubiertos de fosfonatos producidos a partir de los 278 actinomicetos con el gen PEPM. Uno de los 19, que el equipo llamado argolaphos, se encontró que era más potente contra tres tipos de bacterias que causan enfermedades: Salmonella typhimurium, Escherichia coli y Staphylococcus aureus, informan los investigadores.

Los investigadores describen los nuevos hallazgos como una prueba de concepto de que la minería genoma puede ser utilizado en una escala que va a acelerar el proceso de descubrimiento de fármacos, centrándose en los compuestos producidos de forma natural, que están entre las nuevas pistas de drogas más prometedoras.

“Estas pequeñas moléculas de origen biológico han sido la fuente de, o inspiración para, casi dos tercios de todos los medicamentos de uso humano, sin embargo, la investigación en esta área ha disminuido en los últimos años debido, entre otras razones, altos costos y el aumento de las tasas de redescubrimiento, “escribieron los investigadores. Los productos naturales son también una fuente muy necesaria de nuevos antibióticos.

“A día de hoy, los productos naturales constituyen el 75 por ciento de todos nuestros antibióticos – de que los productos naturales propios o derivados de los mismos,” dijo van der Donk.

“Nuestro estudio muestra que la minería genoma no es sólo una ruta viable para nuevos productos naturales, pero que hay un enorme número de nuevos compuestos que esperan ser descubiertas de los genomas de las cepas microbianas,” dijo Ju.

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