Combinación de fármacos mejora la supervivencia libre de progresión en pacientes con melanoma

ECCO-la Organización Europea del Cáncer

Los pacientes con cáncer de piel melanoma avanzado sobreviven durante más tiempo sin progresión de la enfermedad si han sido tratados con una combinación de dos fármacos, nivolumab y ipilimumab, que con cualquiera de estos fármacos solos. Los nuevos resultados muestran que estos pacientes también tienen mejores resultados independientemente de su edad, el estadio de la enfermedad y de si tienen o no una mutación del cáncer de conducción en el gen BRAF.

El Dr. James Larkin, un consultor médico oncólogo en el Royal Marsden, Londres, Reino Unido, dijo al Congreso de Cáncer 2015 Europea [1], que los resultados de la fase de ensayo clínico CheckMate 067 III ya habían demostrado que la combinación de los dos fármacos, que se dirigen dos vías diferentes que regulan el sistema inmune, mejoran la supervivencia libre de progresión en pacientes con melanoma que no habían recibido ningún otro tratamiento. Sin embargo, hasta ahora no se sabe si este sigue siendo el caso cuando los resultados fueron analizados de acuerdo a la condición genética, la edad avanzada y cómo era su enfermedad.

Nivolumab es un inhibidor de la proteína de la muerte celular programada 1 (conocido como PD-1), que funciona como un puesto de control inmune, jugando un papel importante en el sistema inmunológico. Ipilimumab inhibe el puesto de control de CTLA-4, que también juega un papel en el sistema inmune [2].

Dr. Larkin dijo: “Los resultados de nuestro amplio análisis de pre-definido subgrupos de pacientes con melanoma avanzado proporcionar evidencia que sugiere que la combinación de los dos fármacos mejora considerablemente la supervivencia libre de progresión en una serie de subgrupos, incluyendo pacientes con mal factores pronósticos, en comparación con cualquiera nivolumab o ipilimumab solo. “

De un total de 945 pacientes en 20 diferentes países [3] que fueron asignados aleatoriamente para recibir la terapia de combinación o uno de los medicamentos por sí solos, los de la terapia de combinación sobrevivieron durante un promedio de 11,5 meses sin progresión de la enfermedad, en comparación, a 6,9 meses para los pacientes en nivolumab solas y 2,9 meses para los que el ipilimumab.

Cuando los investigadores analizaron los tiempos de supervivencia libre de progresión entre los pacientes con y sin el tipo V600 de la mutación del gen BRAF, la media de los pacientes que tomaban ambos medicamentos sin la mutación fue de 11,2 meses, y fue de 11,7 meses para aquellos con la mutación. Esto en comparación con los 7,9 meses y 5,6 meses, respectivamente, para los pacientes en nivolumab solas y 2,8 meses y cuatro meses respectivamente para aquellos con ipilimumab.

“Estos resultados proporcionan evidencia de que la eficacia de la terapia de combinación es similar independientemente de si los tumores albergan mutaciones de BRAF. Esto tiene importantes implicaciones prácticas para los médicos el tratamiento de pacientes con melanoma “, dijo el doctor Larkin.

El mismo patrón se observó cuando los investigadores observaron a los grupos de pacientes de acuerdo con la magnitud de la propagación de la enfermedad a otras partes del cuerpo (metástasis), y si los pacientes tenían una edad inferior a 65 años, entre el 65 y el 75, y 75 y mayores (pacientes mayores a menudo pueden ser menos capaces de hacer frente a los efectos secundarios de los tratamientos).

Entre los pacientes con melanoma metastásico con el peor pronóstico (fase M1c), los tiempos medios de supervivencia libre de progresión fueron de 8,5 meses para el tratamiento de combinación, de 5,4 meses para nivolumab solas y 2,8 meses para el ipilimumab.

Los pacientes menores de 65 años, tuvo tiempo de supervivencia libre de progresión media de 11,7 meses (combinación), de 5,5 meses (nivolumab) y 2,8 meses (ipilimumab), mientras que los 262 pacientes de edades comprendidas entre 65 y 75 tenían el tiempo medio de supervivencia libre de progresión de 11,1 meses, 12,7 meses y 2,9 meses, respectivamente. Para las personas de 75 y más años (118 pacientes), el tiempo de supervivencia libre de progresión media para aquellos en el tratamiento de combinación no puede ser calculado como la enfermedad de los pacientes todavía no había progresado; que fue de 5,3 meses para los que nivolumab solos y cuatro meses para los que el ipilimumab.

Dr. Larkin dijo: “Los subgrupos incluidos en estos análisis son los de particular interés para los clínicos de melanoma, tales como los pacientes de 75 años o más. Creemos que los datos van a dar confianza a los pacientes y los profesionales sanitarios que la combinación de ipilimumab nivolumab y será eficaz independientemente de la edad avanzada “, la presencia de una mutación BRAF, o factores de mal pronóstico.

En general, (grado 3-4) efectos secundarios significativos relacionados con el tratamiento se presentaron en el 55%, 16% y 27% de los pacientes en la combinación, nivolumab y grupos ipilimumab, respectivamente. Un patrón similar se observó en los subgrupos de pacientes; por ejemplo, en pacientes de 75 y más, los efectos secundarios significativos ocurrieron en 48%, 21% y 36% respectivamente, y en pacientes con enfermedad M1c etapa, que se produjo en 54%, 14% y 25%, respectivamente.

Los efectos secundarios más comunes fueron las que relaciona con la forma en que las drogas afectan el funcionamiento del sistema inmunológico, tales como diarrea, colitis (inflamación del revestimiento del colon) y los niveles elevados de alanina aminotransferasa (una enzima, elevado los niveles de los cuales puede indicar daño hepático).

El juicio CheckMate 067 se inició en mayo de 2013, el reclutamiento de pacientes cesó en 2014, y el próximo hito importante será cuando los investigadores informan de resultados en la supervivencia global.

El profesor Peter Naredi, el ECCO científica co-presidente del Congreso, que no participó en la investigación, comentó: “A pesar de que el estudio CheckMate 067 ya ha informado de que una combinación de dos inhibidores de punto de control, nivolumab y ipilimumab, es superior a cualquiera de los fármacos solos, los resultados presentados aquí en Viena tienen importantes implicaciones clínicas. Estos medicamentos vienen con una frecuencia considerable de efectos adversos para los pacientes y es importante para evitar a los pacientes que no se beneficiarán del tratamiento. Lo que el doctor Larkin y co-autores demuestran es que los malos indicadores de pronóstico, tales como mutaciones de BRAF, patrón metastásico o el aumento de la edad, no influyen negativamente en la supervivencia libre de progresión. Por lo tanto, más pacientes pueden ser considerados para el tratamiento y la tolerancia al tratamiento se convierte en un factor más importante “.

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