Células T modificadas del coche pueden preferencialmente las células diana cancerosas y las células normales de repuesto

Asociación Americana para la Investigación del Cáncer

receptor de antígeno quimérico células de ingeniería (CAR) T para reducir su afinidad por el receptor del factor de crecimiento epitelial proteína (EGFR) hicieron las células preferentemente reconocer y eliminar las células tumorales que tienen altas cantidades de EGFR sin afectar las células normales que tienen cantidades más bajas de la proteína, de acuerdo con un estudio preclínico.

CAR células T que se están probando actualmente para el tratamiento de tumores malignos de células B se dirigen a una proteína específica presente en la leucemia y el linfoma, pero estas células inmunes no pueden distinguir las células cancerosas de las células normales, explicó Cooper. A pesar de que las células T tales CAR atacan a las células cancerosas y las células B normales igual, los efectos secundarios son manejables, que puede no ser el caso de los tumores sólidos. “Muchas proteínas que están presentes en los tumores sólidos también pueden estar presentes en las células normales que son vitales para el cuerpo. Así, mientras que los receptores de células T CAR pueden tolerar la pérdida de células B normales, no pueden soportar el daño a estructuras vitales si las células T de ingeniería inapropiada dañan los tejidos esenciales. Debido a esto, la inmunoterapia basada en células T-CAR aún no puede ser totalmente seguro para los pacientes con tumores sólidos “, agregó Cooper.

Para hacer que la terapia de células T CAR aplicable a tumores sólidos, Cooper y sus colegas desarrollaron moléculas coche con afinidad reducida para una diana en tumores sólidos. El objetivo eligieron en este estudio fue de tipo salvaje EGFR, una proteína que está presente en altos niveles en ciertos cánceres cerebrales, pero también se encuentra en niveles bajos en algunas células normales. Estos experimentos se realizaron por Hillary Caruso, PhD, mientras que un estudiante graduado con Cooper.

Los investigadores utilizaron dos anticuerpos monoclonales, cetuximab, que tiene mayor afinidad por EGFR, y nimotuzumab, que tiene menor afinidad por EGFR, y de éstos, que dirigen las células T cetux-CAR-alta afinidad y células Nimo-CAR T de baja afinidad.

Los investigadores probaron las diferentes células CAR T sobre las células cancerosas con altos niveles de EGFR y las células normales con bajos niveles de EGFR y encontraron que mientras que las células T cetux-CAR mataron el cáncer y las células normales, las células T Nimo-CAR se activan selectivamente sólo en respuesta a las células cancerosas, pero no las células normales.

Los investigadores entonces probaron las células T auto en ratones portadores de células cancerosas del cerebro humano que expresan altos niveles de EGFR y encontraron que tanto las células T cetux- y Nimo-CAR fueron igualmente eficaces en la inhibición del crecimiento tumoral. Sin embargo, las células T-cetux de tráfico causado toxicidad significativa a los ratones, lo que lleva a la muerte en algunos, mientras que las células T Nimo-CAR infundidos estaban a salvo. Los investigadores han probado aún más las nuevas células CAR T en ratones células que tenían bajos niveles de EGFR (para imitar las células humanas normales) que llevan, y encontraron que a diferencia de las células T cetux-CAR, las células T Nimo-CAR no afectaron el crecimiento de éstas Células.

En una entrevista, dijo Cooper, “El objetivo del estudio era hacer que las células T que expresan CAR diferenciar al amigo del enemigo. Quisimos proporcionar células T CAR una oportunidad mejorada de dirigirse a una proteína que se sobreexpresa en una célula de cáncer y células normales de repuesto que también puede tener la misma proteína, pero a niveles más bajos.

“Creemos que esto proporciona un avance en el campo de la terapia de células T CAR ya que hasta ahora el foco en términos de activación de células T estaba en la porción intracelular del diseño del coche, lo que llevó al desarrollo de la segunda y tercera generación Los coches con capacidades diferentes para señalar las células T. Nuestro estudio ha demostrado que otra posibilidad es la de ajustar la porción extracelular de la CAR que se acopla con el tumor mediante el ajuste de su afinidad por la proteína diana “, dijo Cooper. Esta tecnología puede ser utilizada para desarrollar células T CAR que se pueden sintonizar para apuntar a otras proteínas del cáncer sobreexpresa EGFR, además, explicó Cooper. “Un derivado importante de este estudio es que los científicos ahora pueden modificar, o modular, la afinidad de un coche célula T para satisfacer las necesidades de un determinado tumor.”

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