Atascado hacia arriba carreteras celulares pueden iniciar la demencia y la ELA

terapia molecular parcialmente alivia la destrucción causada por la mutación de genes en células humanas y vuela

Medicina Johns Hopkins

Image: Neuronas, rojo, creados a partir de pacientes con ELA que llevan la mutación C9ORF72, show matas de la proteína RanGAP, amarillo, en su núcleo, blanco. Los núcleos de otras células están en blue.view más

Crédito: Laboratorio de Jeffrey Rothstein, Medicina Johns Hopkins

Hechos rápidos:

La mutación C9ORF72 es el conocido factor de riesgo genético más común para el 40 por ciento de los casos heredados de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y un porcentaje similar de los casos heredados de la demencia frontotemporal.

Los investigadores afirman que han descubierto cómo la mutación provoca largas hebras de ARN para bloquear las vías que normalmente se mueven las proteínas en el núcleo de una célula.

En las células de cerebro enfermo afectados por la mutación, las proteínas se agrupan arriba en la membrana nuclear, causando atascos de tráfico moleculares.

El equipo de investigación utilizó con éxito una terapia molecular para volver a abrir las vías bloqueadas en humanos y células volar.

investigadores de Johns Hopkins dicen que han descubierto algunos de los primeros pasos en cómo una mutación genética muy común hace que el daño cerebral asociado tanto con la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT).

Informan que el gen alterado C9ORF72, localizado en el cromosoma humano 9, hace que las moléculas de ARN para bloquear rutas críticas para el transporte de proteínas, causando un atasco de tráfico molecular fuera de los núcleos de las células cerebrales y que afectan a sus operaciones y la supervivencia. En un experimento de prueba de concepto, los investigadores también dicen que una terapia molecular alivió la mermelada y restaura el flujo molecular en el núcleo de la célula.

Un informe sobre el trabajo será publicado en línea el 26 de agosto en el journalNature.

“El descubrimiento hace varios años de esta mutación – el más común relacionado con la ELA y FTD – era realmente un elemento de cambio para el campo porque no era una mutación genética típica”, dice Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D. ., profesor de neurología y director del Instituto de Ciencias del cerebro y el Centro Robert Packard para la ELA de Investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins. “Ahora tenemos un poco de información sobre lo que está haciendo desde el principio para dañar las células del cerebro y la médula espinal.”

La mutación, el más común de los conocidos factores de riesgo genéticos para las enfermedades, se asocia con 40 por ciento de los casos de ELA heredadas, 25 por ciento de FTD heredado y alrededor de 10 por ciento de los casos no hereditarios de cada enfermedad. Ambas enfermedades se caracterizan por la degeneración de las células nerviosas en el tiempo. En el caso de FTD, el daño provoca problemas con el habla, la comprensión del lenguaje y las emociones de procesamiento. En la ELA, la degeneración afecta a las células en la médula espinal, así como el cerebro, y los pacientes pierden gradualmente la capacidad de controlar sus músculos.

Según Rothstein, investigadores sabían que la mutación C9ORF72, en lugar de cambiar un bloque de construcción de DNA a otro, causó un tramo de seis nucleótidos de ADN para repetir cientos de veces. Con base en el ADN mutado, células afectadas crean largas hebras de ARN repetitivo, material genético normalmente responsable de transferir el código genético de ADN fuera de los núcleos, a la maquinaria que se traduce en proteínas.

En 2013, el laboratorio de Rothstein identificado más de 400 proteínas en la célula con la que pueden interactuar directamente las cadenas de ARN repetitivas. Ahora, que el grupo de investigación, junto con la de Thomas Lloyd, MD, Ph.D., profesor asociado de neurología de la Universidad Johns Hopkins, han referenciado en una de esas proteínas, RanGAP, como clave para mediar el efecto del ARN mutado en las células .

“El avance clave fue el uso de un modelo de mosca de la fruta de la ELA y FTD humana que nos ha permitido a la pantalla de estos 400 candidatos a los que bloquean la muerte de las células cerebrales en un organismo vivo”, dice Lloyd. “Este trabajo identificó RanGAP como un objetivo fundamental de las repeticiones C9ORF72 que podrían evitar la muerte de las células cerebrales cuando su función fue restaurado.”

En las células sanas, RanGAP ayuda a moléculas de transporte a través de los poros nucleares que conectan el citoplasma de una célula – el líquido que llena la mayor parte de una célula – y el núcleo – el compartimiento central que contiene material genético.

Pero en sus experimentos con tanto volar y células cerebrales humanas hechas de pacientes con la mutación C9ORF72 asociada a la ELA, Rothstein y Lloyd descubrieron RanGAP se agruparon para arriba fuera del núcleo. Además, las proteínas que se basan en RanGAP para el transporte en el núcleo no fluyen a través de los poros nucleares.

“El grupo tenía los datos en células madre humanas y un modelo de la mosca, pero en realidad quería saber si podíamos ver esto en el cerebro de los pacientes”, dice Rothstein. “Así que nos fuimos a nuestro banco autopsia de tejido cerebral humano y empezamos a buscar.”

Los exámenes de las secciones de tejido cerebral de pacientes con ELA y FTD mostraron grumos similares de RanGAP y otras proteínas – incluyendo algunos de vital importancia para la función neuronal – pegado fuera de los núcleos de las células cerebrales. “Ahora, las moscas, las células madre humanas y cerebros autopsias son todos nos dicen la misma historia aquí, que esto es un defecto fundamental que causa la enfermedad”, dice Rothstein.

En otro conjunto de experimentos usando la mosca y células madre humanas, los científicos añadieron oligonucleótidos antisentido, fragmentos de ARN diseñado para unirse a las cadenas de ARN repetitivas, bloqueándolos de la interacción con la proteína RanGAP. Los atascadas los poros nucleares reabrieron, informan y proteínas clave, una vez más se movieron en el núcleo.

Rothstein ha puesto en marcha una colaboración con Farmacéuticos Isis con sede en California para perseguir el desarrollo de un fármaco que podría hacer lo mismo para los pacientes con ELA y FTD. Advirtió, sin embargo, que otros estudios deben realizarse para confirmar este potencial, y un medicamento disponible en el mercado es de muchos años fuera.

“Todavía no sabemos en cada paso entre la mutación C9ORF72 y la muerte celular en el cerebro”, dice Rothstein. “Pero nuestra creencia es que esto es lo que se inicia si fuera poco, y esto es ciertamente una buena diana terapéutica”.

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