ADN / ARN heterodúplex oligonucleótido: La tercera clase oligonucleotidesTokyo la Universidad médica y Dental

IMAGEN: Esta imagen muestra el mecanismo molecular de HDO en el cells.view más

Crédito: Tokio Universidad Médica y Dental

Heterodúplex oligonucleótido (HDO) es un fármaco nuevo oligonucleótido, por primera vez por investigadores de Tokio Universidad de Medicina y Odontología de la Universidad de Osaka e ISIS.

HDO se encuentra que es significativamente potente en la reducción de la expresión del ARN diana, y también mejora el fenotipo en modelos de enfermedades eficaz. Además, la alta potencia de la vitamina resultados HDO E-conjugado en una reducción de la disfunción del hígado. tecnología HDO se esperaba ya que la tecnología básica de la terapia dirigida molecular.

Los resultados están programados para su publicación en línea byNature Communicationson 10 de agosto.

“Hay dos tipos principales de ARN dirigir fármacos de oligonucleótidos se están desarrollando actualmente como plataformas terapéuticas para la reducción de la expresión del gen diana; ARN corto de interferencia (siRNA) y oligonucleótidos antisentido depende RNasa H (ASO).” dice el autor correspondiente Takanori Yokota, MD, PhD, profesor del departamento de Neurología y Ciencias Neurológicas en Tokio la Universidad Médica y Dental.

Al igual que cualquier medicamento médicos, a pesar de los avances en el diseño de oligonucleótidos, los métodos que aumentan aún más la potencia de los fármacos de oligonucleótidos y mejorar la seguridad y la tolerabilidad son altamente deseables. La entrega insuficiente, mala absorción celular de oligonucleótidos y su acceso ineficaz para apuntar ARN son obstáculos importantes para el silenciamiento in vivo. Entonces Yokota y sus colegas desarrollaron un oligonucleótido heterodúplex novela corta de ADN / ARN (HDO).

“HDO tiene una estructura diferente a partir de ARN de doble cadena se utiliza para siRNA y el ADN de cadena simple de utilización para ASO, y diferentes mecanismos moleculares funcionales de siRNA o ASO en las células.” dice Yokota.

HDO se compone de ADN / ácido nucleico bloqueado (LNA) gapmer como ASO y su ARN complementario (cRNA). “Cuando & # 945;-tocoferol (vitamina E) como fracción de administración de fármaco conjugado con ASO directamente, su efecto de silenciamiento se reduce porque lípido conjugado interfiere los mecanismos de ASO Por otra parte,”. Yokota dice: “Cuando & # 945; tocoferol se conjuga con ARNc de HDO, y & # 945; tocoferol puede mejorar la prestación de HDO al hígado por cinco veces, y haciendo que la cadena de ADN gapmer activa por su liberación de HDO debido a la escisión de ARNc por nucleasa celular (figura ) “

Toc-HDO es significativamente más potente en la reducción de la ARN mensajero diana en comparación con el padre ASO. El primer autor, Dr. Nishina mide la dosis efectiva 50 (ED50) que significa la dosis necesaria reducción del 50% del gen diana, Toc-HDO focalización apolipoproteína B (ApoB) mRNA (ED50, 0,038 mg / kg) fue de 22,2 veces más potente que el padre ASO (ED50, 0,841 mg / kg) en el hígado. Además de reducir la ApoB mRNA Toc-HDO puede reducir la lipoproteína -colesterol (LDL) de baja densidad en suero y los efectos farmacológicos durado más de un mes en un 0,75 mg / kg de inyección Toc-HDO solamente, no en la inyección de ASO.

“También se observó una mejora significativa en la actividad cuando la orientación de otro gen en el hígado. Además, “Yokota dice,” el Toc-HDO usando otro ácido nucleico modificado químicamente en lugar de LNA en la porción de ala de cadena de ADN también mostraron una mayor potencia de manera similar. técnica de HDO puede aplicarse a cualquier ASO se informó anteriormente. Además, el altamente potente de la supresión del ARN mensajero diana se observa no sólo roedor sino también primate no humano “.

Mipomersen, el primer fármaco oligonucleótido, fue aprobado por la FDA, pero no por la UE debido a la toxicidad hepática.

“La alta potencia de resultados Toc-HDO en una reducción de la disfunción del hígado observado en el padre ASO en mismo efecto silenciador.” Yokota dice, “probablemente debido a la dosis administrada de nucleótidos mucho menos.”

Estos resultados sugieren que el ADN / ARN heterodúplex puede ser la tecnología básica de la droga de oligonucleótidos, y se abre un nuevo horizonte para la terapia génica humana como una nueva clase de fármacos de oligonucleótidos. Yokota dice “Nuestro equipo está investigando actualmente los mecanismos más detallados de la HDO y la aplicación de HDO ligando conjugado a otros órganos, incluyendo el cerebro.”

‘Oligonucleótido heterodúplex de ADN / ARN para el silenciamiento de genes altamente eficiente’ por Kazutaka Nishina et al. se publica en las comunicaciones journalNature.

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