Muchos cambios genéticos pueden ocurrir tempranamente en el desarrollo humano

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IMAGEN: Éste es el Dr. Pengfei Liu que sostiene el ADN humano tratado con los tintes fluorescentes preparados para el análisis del número de la copia.

Crédito: Baylor College of Medicine

El material genético de un organismo codifica las instrucciones que guían su desarrollo. Estos códigos no están escritos en piedra; Pueden cambiar o mutar en cualquier momento durante la vida del organismo. Los cambios individuales en el código pueden ocurrir espontáneamente, como una mutación, causando problemas de desarrollo. Otros, como ha descubierto un equipo internacional de investigadores, son demasiado numerosos para ser explicados por los procesos de mutación aleatoria presentes en la población en general. Cuando tales cambios genéticos múltiples ocurren antes o temprano después de la concepción, pueden informar a los científicos acerca de los conocimientos fundamentales que subyacen a muchas enfermedades. El estudio aparece enCell.

“Como parte de la evaluación clínica de pacientes jóvenes con una variedad de problemas de desarrollo, realizamos estudios genómicos clínicos y analizamos el material genético de más de 60.000 individuos. La mayoría de las muestras fueron analizadas en los laboratorios de Baylor Genetics “, dijo el autor principal Dr. Pengfei Liu, profesor asistente de genética molecular y humana del Baylor College of Medicine y director asistente de laboratorio de Baylor Genetics.” De estas muestras, cinco tenían números extremos de genética Cambios que no podían ser explicados solo por acontecimientos aleatorios “.

Los investigadores examinaron un tipo de cambio genético llamado variantes de número de copias, que se refiere al número de copias de genes en el ADN humano. Normalmente, cada uno de nosotros tiene dos copias de cada gen localizado en un par de cromosomas homólogos.

“Las variantes de número de copias en el ADN humano pueden compararse con párrafos o páginas de texto repetidos o faltantes en un libro”, dijo el autor principal Dr. James R. Lupski, Cullen, Profesor de Genética Molecular y Humana en Baylor. “Por ejemplo, si una o dos páginas están duplicadas en un libro, podrían explicarse por errores aleatorios. Por otro lado, si se duplican 10 páginas diferentes, hay que sospechar que no ocurrió por casualidad. Queremos entender el mecanismo básico que subyace a estas múltiples mutaciones de variantes del nuevo número de copias en el genoma humano “.

Un fenómeno raro, temprano y transitorio que puede afectar el desarrollo humano

Los investigadores llaman a este fenómeno varias variantes de número de copias de novo. Como su nombre indica, las variantes del número de copias son muchas y nuevas (de novo). Esto significa que los pacientes portadores de los cambios genéticos no los heredaron de sus padres porque ni la madre ni el padre llevan los cambios.

En este raro fenómeno, las variantes del número de copias son predominantemente ganancias – duplicaciones y triplicaciones – en lugar de pérdidas de material genético, y están presentes en todas las células del niño. La última pieza de evidencia, junto con el hecho de que los padres no llevan las alteraciones sugieren que las copias adicionales de los genes pueden haber ocurrido en el esperma o el huevo, las células germinales de los padres, y antes o muy temprano después de la fecundación.

“Esta explosión de cambios genéticos ocurre sólo durante las primeras etapas del desarrollo embrionario y luego se detiene”, dijo Liu. “Curiosamente, a pesar de tener un gran número de mutaciones, los pacientes jóvenes presentan problemas neurológicos relativamente leves”.

Los investigadores están analizando más muestras de pacientes que buscan casos adicionales de múltiples variantes de número de copias para continuar su investigación de lo que puede desencadenar este fenómeno raro.

“Esperamos que a medida que más investigadores de todo el mundo aprendan sobre esto y lo confirmen, el número de casos aumentará”, dijo Liu. “Esto mejorará nuestra comprensión del mecanismo subyacente y de por qué y cómo las variantes del número de copias patógenas surgen no sólo en los trastornos del desarrollo sino en los cánceres”.

“Una nueva era de medicina e investigación apoyada por la genómica clínica”

Este descubrimiento ha sido posible en gran medida gracias a la amplitud de las pruebas genéticas realizadas y los datos genómicos disponibles en el laboratorio de Baylor Genetics.

“El laboratorio de diagnósticos Baylor Genetics es uno de los pioneros en esta nueva era de la práctica médica apoyada por la genómica clínica y la investigación de genes de descubrimiento de genes”, dijo Lupski. “Están desarrollando la genómica clínica necesaria para fomentar y apoyar la Iniciativa de Medicina de Precisión de los Institutos Nacionales de Salud y generar los datos genómicos que impulsan aún más la investigación del genoma humano”.

Utilizando tecnologías de vanguardia y personal altamente capacitado, Baylor Genetics analiza cientos de muestras diarias para la evaluación genética de pacientes con condiciones que se sospecha que tienen factores genéticos subyacentes que potencialmente contribuyen a su enfermedad. Tener esta riqueza de información y conocimiento de los mecanismos genéticos de la enfermedad ofrece ahora la posibilidad de avanzar la medicina y la investigación básica en formas que no estaban disponibles antes.

“Hay tanto que tanto los médicos como los investigadores pueden aprender de los datos generados en los laboratorios de diagnóstico”, dijo Liu. “Los médicos reciben información genómica que puede ayudar en el diagnóstico y tratamiento de sus pacientes, y los investigadores recopilan datos que pueden ayudarles a revelar los mecanismos subyacentes a las perturbaciones biológicas que dan lugar a las condiciones de los pacientes”.

Molécula de respiración descubierta: Vital para tratar condiciones respiratorias

Las condiciones respiratorias podrían ser mejor dirigidas y tratadas, gracias al descubrimiento de la molécula vital que regula la respiración – según una investigación de la Universidad de Warwick

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IMAGEN: Este es un diagrama que muestra la molécula Cx26 reaccionando con dióxido de carbono, para activar la respiración y el flujo sanguíneo.

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Molécula vital que regula la respiración descubierta por investigadores de la Universidad de Warwick

Connexin26 detecta los niveles de CO2 en el cuerpo y activa los mecanismos de respiración del cuerpo – y ha sido especialmente ajustado por la evolución para este propósito

El descubrimiento podría conducir a tratamientos más específicos de problemas respiratorios y sordera congénita

Las condiciones respiratorias podrían ser mejor dirigidas y tratadas, gracias al descubrimiento de la molécula vital que regula la respiración – según una investigación de la Universidad de Warwick.

El profesor Nicholas Dale de la Escuela de Ciencias de la Vida ha identificado Connexin26 (Cx26) como una molécula clave que reacciona al CO2 en nuestros cuerpos y activa la respiración.

Las moléculas Cx26 detectan los niveles de CO2 en el torrente sanguíneo, y cuando los niveles alcanzan un cierto punto, le dicen a nuestros cuerpos que excreten el CO2 y tomen oxígeno, el proceso vital que nos permite respirar y crea el flujo sanguíneo. el cerebro.

Sin esta función molecular esencial, los niveles nocivos de CO2 permanecerían en el torrente sanguíneo, haciendo la respiración difícil o imposible.

Las mutaciones en Cx26 están directamente relacionadas con una serie de condiciones graves, que van desde la sordera congénita hasta las enfermedades respiratorias y los síndromes graves que afectan la piel, la visión y la audición. Como Cx26 es vital para respirar bien, las personas portadoras de estas mutaciones pueden estar en riesgo de apnea del sueño.

La identificación de estas mutaciones y la elaboración de cómo restaurar la molécula a su función normal podría conducir a tratamientos personalizados eficaces, dirigidos, para mitigar estos riesgos y mejorar la calidad de vida.

Diferentes animales tienen diferentes niveles de sensibilidad al CO2. El grupo del Profesor Dale explotó esta idea para ver si las propiedades de Cx26 coincidían con las necesidades fisiológicas de: aves, que vuelan a gran altitud y pueden tolerar bajos niveles de CO2; Humanos y ratas que son ampliamente similares en un nivel intermedio; Y las ratas molares, que viven exclusivamente bajo tierra y toleran niveles muy altos de CO2.

Los investigadores encontraron que las propiedades de unión al CO2 coincidían con las sensibilidades de estos diferentes animales. La selección natural evolutiva ha modificado así las propiedades de unión a CO2 de Cx26 – mostrando que esta molécula es un sensor de CO2 de importancia universal en animales de sangre caliente.

El profesor Dale comenta sobre la importancia de la investigación:

“Moléculas importantes con funciones fisiológicas universales son moldeadas por la evolución. Hemos explotado este simple hecho para demostrar que las características de unión al CO2 de Cx26 son importantes también en nuestros cuerpos. Esto es probable que abra nuevas formas de identificar y tratar a las personas en riesgo de apnea del sueño “.

La investigación, ‘Adaptación evolutiva de la sensibilidad de Connexin26 hemichannels a CO2’, se publica en elProceedings of the Royal Society B.

ZeitZeiger: La computadora dice la hora según su reloj del cuerpo

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Un método informático llamado ZeitZeiger que utiliza una muestra de sangre para predecir con exactitud el tiempo circadiano – la hora del día según el reloj corporal de una persona – se describe en una nueva investigación publicada en la revista de acceso abierto Medicine.

El Dr. Jake Hughey, autor principal de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vanderbilt, dijo: “Nuestro estudio demuestra un método para predecir el tiempo” interno “de una persona que eventualmente podría ser usado para diagnosticar y monitorear los trastornos circadianos y relacionados con el sueño, Y también para personalizar los tratamientos. “

El Dr. Hughey añadió: “Este es el primer estudio que utiliza datos de expresión genómica de muchas personas para desarrollar un biomarcador del reloj circadiano en sangre humana. Los esfuerzos previos para monitorear el reloj circadiano en tejidos humanos se basaron en un pequeño número de individuos y / o un pequeño conjunto de genes preseleccionados. Nuestro método, ZeitZeiger, utiliza 15 genes de todo el genoma humano para predecir el tiempo circadiano “.

Los investigadores se sorprendieron al descubrir que 13 de estos 15 genes no eran genes “centrales” del reloj circadiano humano. Los genes básicos son necesarios para la generación y regulación de los ritmos circadianos. Se pueden comparar con los engranajes de un reloj mecánico. El Dr. Hughey dijo: “La mayoría de los genes que fueron seleccionados para ZeitZeiger parecen ser salidas del reloj, es decir, no son los engranajes que controlan el reloj, sino las manos que dicen la hora. Esto demuestra que cuando se dan datos para casi todos los genes en el genoma, el algoritmo puede averiguar qué conjunto de genes da las mejores predicciones, incluso si no son los genes del reloj central.

Además de predecir el tiempo circadiano, los investigadores demostraron que ZeitZeiger también se puede usar para mostrar cómo las interrupciones en los ciclos de sueño-vigilia y oscuridad-luz afectan el reloj circadiano. Los ritmos producidos por el reloj circadiano difieren ampliamente entre los individuos en cualquier momento del día y son a menudo interrumpidos por los ambientes modernos, por ejemplo, debido al trabajo por turnos o la exposición reducida a la luz solar. La disfunción circadiana está relacionada con condiciones como el cáncer, el trastorno depresivo y la obesidad.

El conocimiento de los ritmos circadianos de un individuo podría ser utilizado para optimizar el momento de las intervenciones terapéuticas, que se conoce como cronoterapia. Mejorar la función circadiana en sí, que se llama cronomedicina, también podría beneficiar a la salud humana. Pero tanto la cronoterapia como la cronomedicina dependen de la capacidad de monitorear el estado del reloj circadiano de un individuo. Los métodos actuales, que incluyen medir la melatonina -la hormona que ayuda a controlar los ciclos de sueño-vigilia- requieren múltiples muestras y no son prácticos para su uso generalizado, según los investigadores.

Para entrenar a ZeitZeiger para predecir el tiempo circadiano basado en los genes expresados ??en muestras de sangre y analizar cómo el reloj circadiano se ve afectado por los trastornos del sueño y los ciclos de luz y oscuridad, el Dr. Hughey y su equipo utilizaron 498 muestras de 60 individuos que tenían sangre Dibujados a lo largo del día en un ciclo normal de sueño-vigilia y de luz-oscuridad (controles), o después de interrupciones en su ciclo de sueño-vigilia y oscuridad-luz (condición). Usando su algoritmo de aprendizaje de la máquina para analizar el ARN en las muestras de sangre, los investigadores fueron capaces de identificar un conjunto de genes capaces de predecir con precisión el tiempo circadiano de una persona. Aunque este estudio se centró en la expresión genética en todo el genoma en sangre, el trabajo previo de los investigadores en ratones indica que ZeitZeiger puede ser utilizado en cualquier tejido.

Dr Hughey dijo: “Para la investigación básica, este enfoque puede ayudarnos a entender cómo el reloj circadiano de cada individuo funciona ligeramente diferente. Es importante señalar, sin embargo, que cualquiera de estas aplicaciones tendría que ser validada en ensayos prospectivos. “

Una razón más para centrarse en la atención prenatal – Músculos más fuertes para los recién nacidos

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IMAGEN: El cuidado preventivo de las generaciones futuras comienza con el cuidado prenatal ver más

Crédito: Ernesto del Aguila III, Instituto Nacional de Investigación del Genoma Humano.

Nació demasiado pronto, pesó poco más de 1 libra al nacer y pasó los primeros tres meses de su vida en la unidad de cuidados intensivos neonatales, luchando por vivir. Este pequeño bebé sobrevivió bajo el cuidado de profesionales médicos calificados y fue enviado a casa con su madre adolescente. Hoy en día, ella es una estudiante de secundaria matriculada en un programa de precollege. Pero, ¿es posible que tenga riesgos de salud relacionados con su experiencia de vida?

Este bebé es un ejemplo de un problema frecuente y significativo en la población neonatal – crecimiento deficiente después del parto prematuro, “una condición por la cual las causas, el manejo óptimo y las consecuencias a largo plazo aún no se entienden completamente”, dijo la doctora Marta Fiorotto, Profesor de pediatría-nutrición y de fisiología molecular y biofísica en el USDA / Centro de Investigación de Nutrición Infantil en Baylor College of Medicine y Texas Children’s Hospital, en cuyo laboratorio se realizó la investigación.

Varios estudios han encontrado un vínculo entre desnutrición fetal, bajo peso al nacer y baja masa muscular y fuerza a lo largo de la vida. “Es importante saber cómo se afectan los músculos en el feto porque necesitamos músculos para respirar, comer y tragar y moverse”, dijo Fiorotto. “Si esos músculos están comprometidos de alguna manera durante el desarrollo fetal, esas funciones también pueden verse comprometidas en el recién nacido y afectar su crecimiento”.

La desnutrición y el estrés afectan el desarrollo muscular

Los científicos proponen que la desnutrición y el estrés son dos factores ambientales principales que afectan el crecimiento fetal. Curiosamente, estos dos factores exponen al feto a altos niveles de cortisol, un glucocorticoide endógeno, que es una clase de estrés hormona esteroide.

“La falta de nutrición adecuada, una forma de estrés, en una mujer embarazada eleva los niveles de cortisol en su sangre”, dijo Fiorotto, quien también es director de la Unidad de Investigación Metabólica de Ratones del Centro de Investigación de Nutrición Infantil USDA / ARS de Baylor y Texas Children’s Hospital. “Queríamos saber si era la falta de una nutrición adecuada durante el embarazo en sí o la exposición a los aumentos asociados en los niveles de glucocorticoides que afectaron el crecimiento fetal. En los adultos, los glucocorticoides tienen efectos negativos en los músculos, por ejemplo, causan atrofia y resistencia a la insulina. ¿Por qué el recién nacido sería diferente?”

Lo que revelan los estudios en ratas

El Dr. Ganga Gokulakrishnan, neonatólogo del Texas Children’s Hospital y profesor asistente del Baylor College of Medicine, junto con sus colegas, investigó cómo los glucocorticoides afectan el crecimiento de los músculos fetales en la rata.

“Se puede pensar en un músculo como un paquete de espaguetis sin cocer, cada espagueti es una fibra – una sola célula muscular – con muchos núcleos en una matriz de proteínas”, dijo Gokulakrishnan. “El número de fibras ya está determinado por el nacimiento y no aumenta durante la vida postnatal. Así, postnatalmente, los músculos crecen añadiendo tanto más proteína como más núcleos a las fibras. Los núcleos son agregados por las células madre del músculo, también llamadas células satélite, que se dividen y fusionan con las fibras. Estas células madre musculares impulsan el crecimiento muscular durante el desarrollo fetal. Después de la pubertad, sin embargo, los músculos dejan de acumular núcleos y crecen añadiendo sólo proteínas a las fibras.

Estudios anteriores en ratas han demostrado que la exposición de los fetos a los glucocorticoides impide el crecimiento muscular, y que esto se debe en parte a la reducción de la producción de proteínas. En este estudio, Gokulakrishnan y sus colegas examinaron el efecto de los glucocorticoides sobre el otro mecanismo de crecimiento muscular, a saber, la adición de núcleos a las fibras por células satélite, durante el desarrollo temprano.

“Nos sorprendió la magnitud del deterioro que observamos en la replicación de células satélite en los músculos de las ratas fetales expuestos a glucocorticoides”, dijo Gokulakrishnan. “Tomando todos los resultados juntos, encontramos que el efecto de los glucocorticoides en el crecimiento del músculo fetal es bastante complejo, sino que depende de la duración, el nivel de glucocorticoides y el tiempo durante el embarazo cuando se produce”.

Por ejemplo, cuando el nivel de estrés es leve, como cuando la ingesta de alimentos de la madre es sólo aproximadamente el 85 por ciento de lo normal, la deposición de proteínas en los músculos del feto es muy notablemente afectada. Sin embargo, esta ligera restricción en la ingesta de alimentos no afecta la acumulación de núcleos.

“Sin embargo, nuestros resultados del estudio actual indican que el tratamiento de ratas con una dosis de glucocorticoides que imita una restricción alimentaria más severa afecta a la reserva de células satélite, la acumulación de núcleos en las fibras y por lo tanto, el crecimiento muscular”, dijo Gokulakrishnan.

La salud de las generaciones futuras comienza con la salud de la madre.

“En resumen, el estrés materno, debido a la desnutrición u otras causas que aumentan la exposición de su feto a los glucocorticoides, puede afectar significativamente el crecimiento de los músculos fetales”, dijo Gokulakrishnan. “Condiciones como el estrés o la desnutrición son factores que podrían ser identificados y mitigados por la atención prenatal, haciendo hincapié una vez más en la importancia de una dieta adecuada y el cuidado prenatal para todas las madres embarazadas”.

“El estrés materno afecta negativamente el crecimiento del feto a nivel celular. Esto se ha demostrado para otros órganos, incluido el cerebro “, dijo Fiorotto.” Ahora hemos aprendido que, debido a que esto afecta a las células madre musculares, es posible que estos efectos negativos sobre el feto podría tener consecuencias para toda la vida. Este es otro ejemplo que ilustra cómo la salud de las generaciones futuras empieza con la salud de la madre “.

Este estudio también trae los efectos de los glucocorticoides en el feto en juego al considerar el tratamiento de las madres que esperan o recién nacidos con esteroides para una condición médica. Además, la investigación en curso está determinando si los efectos deletéreos en el feto pueden ser minimizados o eliminados por la intervención médica después del nacimiento.

Los equipos de investigación aprovechan las vacunas Zika, pero aún quedan retos

En menos de un año, los investigadores han desarrollado múltiples plataformas de vacunas que proporcionan una protección robusta contra el desafío del virus Zika en modelos animales

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En menos de un año, los investigadores han desarrollado múltiples plataformas de vacunas que proporcionan una protección robusta contra el desafío del virus Zika en modelos animales.

Múltiples ensayos clínicos de fase 1 han sido iniciados por el gobierno, la industria y las instituciones de investigación académica, incluyendo Beth Israel Deaconess Medical Center.

Los desafíos de la investigación siguen siendo, incluyendo el alto nivel de seguridad y eficacia necesario para proteger a las mujeres embarazadas y sus fetos del síndrome congénito de Zika, que puede causar devastadores defectos neurológicos en los bebés de madres infectadas.

BOSTON – Mientras los funcionarios de salud pública advierten que las temperaturas más cálidas de la primavera pueden anunciar otro aumento de las infecciones por el virus Zika en el Caribe y América del Norte y del Sur, los investigadores de todo el mundo están corriendo para desarrollar medidas seguras y eficaces para prevenir la enfermedad. En un artículo de revisión publicado hoy en la revista Immunity, un grupo de científicos de vacunas líderes – entre ellos Dan H. Barouch, MD, PhD, del Centro Médico Beth Israel Deaconess (BIDMC) – describen los avances en la búsqueda de una vacuna Zika y la Los desafíos que todavía quedan por delante.

“El ritmo de desarrollo clínico preclínico y temprano para las vacunas Zika es sin precedentes”, dijo Barouch, autor y director correspondiente del Centro de Investigación de Virología y Vacunas de BIDMC. “En menos de un año, nuestro grupo y otros han demostrado que las plataformas de vacunas múltiples pueden proporcionar una protección robusta contra el desafío del virus Zika en modelos animales. Sin embargo, los desafíos únicos deberán abordarse en el desarrollo clínico de una vacuna Zika. “

El reciente brote del virus Zika en las Américas comenzó en Brasil hace casi dos años. En febrero de 2016, la Organización Mundial de la Salud había declarado la epidemia como una emergencia mundial de salud pública, basada en gran parte en el vínculo del virus recientemente establecido con la microcefalia y otros defectos congénitos importantes en bebés nacidos de madres infectadas. El virus también se ha asociado con el trastorno neurológico Guillain-Barr & # 233; Síndrome en adultos.

En un artículo previamente publicado, Barouch y sus colegas, entre ellos el coronel Nelson L. Michael, MD, PhD, director del Programa de Investigación Militar de VIH en el Instituto Walter Reed de Investigación del Ejército (WRAIR) y Stephen Thomas, MD, Upstate Medical University, State Universidad de Nueva York, demostró que tres vacunas diferentes proporcionaron una sólida protección contra el virus Zika en ratones y monos rhesus. Varios ensayos clínicos humanos comenzaron el otoño pasado en sitios de prueba incluyendo BIDMC, WRAIR, y el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas afiliados sitios de ensayos clínicos.

“El rápido avance de los candidatos a la vacuna Zika en los ensayos clínicos refleja la colaboración única y enfocada y eficaz entre los científicos en el campo para abordar este importante problema mundial”, dijo Barouch.

A pesar del ritmo acelerado de la investigación, mucho se desconoce sobre el virus, planteando desafíos únicos en el desarrollo de una vacuna. Las consideraciones de seguridad son especialmente críticas, dado que la población objetivo para una vacuna Zika probablemente incluiría hombres y mujeres en edad de procrear.

Zika es miembro de la familia de virus flavivirus, que incluye virus del Nilo Occidental, virus de la fiebre amarilla y virus del dengue, para los cuales se han desarrollado vacunas exitosas. Los estudios sugieren que las respuestas de anticuerpos inducidos por Zika también pueden reaccionar de forma cruzada con otros flavivirus, particularmente el virus del dengue. Si esta reactividad cruzada del anticuerpo puede tener consecuencias clínicas es otra consideración para las vacunas Zika y requiere un estudio adicional.

La terapia genética restaura la audición en ratones sordos … hasta un susurro

Mejor vector de entrega mejor penetra el oído interno, también restaura el equilibrio en un modelo de ratón de síndrome de Usher

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IMAGEN: Los ratones no afectados, a la izquierda, tienen haces de pelo sensorial organizados en formaciones ‘V’ con tres filas de cilios (abajo a la izquierda). Esta estructura ordenada se desmorona en los ratones mutantes (columna media), … ver más

Crédito: Gwenaelle G & # 233; l & # 233; oc y Artur Indzkykulian

En el verano de 2015, un equipo del Boston Children’s Hospital y de la Escuela de Medicina de Harvard informó de la restauración de la audición rudimentaria en ratones con sordera genética usando terapia génica. Ahora el equipo de investigación de Boston Children reporta un nivel mucho más alto de audición – hasta 25 decibelios, el equivalente a un susurro – usando un vector de terapia génica mejorado desarrollado en Massachusetts Eye and Ear.

El nuevo vector y los estudios con ratones se describen en dos artículos consecutivos en Nature Biotechnology (publicado en línea el 6 de febrero).

Mientras que los vectores previos sólo han sido capaces de penetrar en las células ciliadas internas de la cóclea, el primer estudio de Biotechnologies mostró que un nuevo vector sintético, Anc80, transfirió de forma segura genes a las células ciliadas externas difíciles de alcanzar cuando se introducen en la cóclea. Los tres investigadores principales de este estudio de la Escuela de Medicina de Harvard fueron Jeffrey R. Holt PhD, del Boston Children’s Hospital; Konstantina Stankovic, MD, PhD, de Mass. Eye and Ear y Luk H. Vandenberghe, PhD, quien dirigió el desarrollo de Anc80 en 2015 en Mass. Centro de terapia génica Grousbeck de Ojos y Oídos.

“Hemos demostrado que Anc80 funciona muy bien en términos de infectar células de interés en el oído interno”, dice Stankovic, un cirujano otológico en la misa. Ojo y Oído y profesor asociado de otorrinolaringología en la Escuela de Medicina de Harvard. “Con más de 100 genes ya conocidos por causar sordera en los seres humanos, hay muchos pacientes que eventualmente pueden beneficiarse de esta tecnología”.

El segundo estudio, dirigido por Gwena G & # 233; l & # 233; oc, PhD, del Departamento de Otorrinolaringología y FM Kirby Neurobiology Center en Boston Children’s, utilizó Anc80 para entregar un gen específico corregido en un ratón modelo de El síndrome de Usher, la forma genética más común de sordo-ceguera que también perjudica la función del equilibrio.

“Esta estrategia es la más eficaz que hemos probado”, dice G & # 233; l & # 233; oc. “Las células capilares externas amplifican el sonido, permitiendo que las células capilares internas envíen una señal más fuerte al cerebro. Ahora tenemos un sistema que funciona bien y rescata la función auditiva y vestibular a un nivel que nunca se ha logrado antes “.

Introducción de la terapia génica para la sordera

G y colegas del Hospital de Niños de Boston estudiaron ratones con una mutación en Ush1c, la misma mutación que causa Usher tipo 1c en humanos. La mutación hace que una proteína llamada armónica sea no funcional. Como resultado, los haces sensoriales de células ciliadas que reciben sonido y señalan al cerebro se deterioran y se desorganizan, provocando una pérdida de audición profunda.

Cuando se introdujo un gen Ush1c corregido en los oídos internos de los ratones, las células ciliadas interiores y exteriores de la cóclea comenzaron a producir una armonía normal de longitud completa. Las células ciliadas formaban haces normales (ver imágenes) que respondían a las ondas sonoras y señalaban al cerebro, medido por grabaciones eléctricas.

Lo más importante, los ratones sordos tratados poco después del nacimiento comenzaron a oír. G & # 233; l & # 233; oc y colegas mostraron esto primero en una “caja de sobresalto”, que detecta si un ratón salta en respuesta a sonidos repentinos y fuertes. Cuando midieron las respuestas en las regiones auditivas del cerebro, una prueba más sensible, los ratones respondieron a sonidos mucho más silenciosos: 19 de 25 ratones escucharon sonidos más silenciosos que 80 decibeles, y algunos podían oír sonidos tan suaves como 25-30 decibeles , Como ratones normales.

“Ahora puedes susurrar y pueden oírte”, dice G & # 233; l & # 233; oc, también profesor asistente de otorrinolaringología en la Escuela de Medicina de Harvard.

Margaret Kenna, MD, MPH, especialista en pérdida auditiva genética en Boston Children’s, que hace investigación sobre el síndrome de Usher, está entusiasmada con el trabajo. “Cualquier cosa que pueda estabilizar o mejorar la audición nativa a una edad temprana daría un enorme impulso a la capacidad de un niño para aprender y usar el lenguaje hablado”, dice. “Los implantes cocleares son grandes, pero su propia audición es mejor en términos de rango de frecuencias, matices para escuchar voces, música y ruido de fondo, y averiguar de qué dirección viene un sonido. Además, la mejora del equilibrio podría traducirse en una mejor y más segura movilidad para los pacientes con Síndrome de Usher “.

Restauración del equilibrio y potencial visión

Dado que los pacientes (y ratones) con Usher 1c también tienen problemas de equilibrio causados ??por el daño de células del vello en los órganos vestibulares, los investigadores también probaron si la terapia génica restaurado el equilibrio. Lo hizo, eliminando los movimientos erráticos de ratones con disfunción vestibular (ver imágenes) y, en otra prueba, permitió a los ratones a permanecer en una barra rotativa durante períodos más largos sin caerse.

Se necesita más trabajo antes de que la tecnología pueda ser llevada a los pacientes. Una advertencia es que los ratones fueron tratados inmediatamente después del nacimiento; La audición y el equilibrio no fueron restaurados cuando la terapia génica se retrasó 10-12 días. Los investigadores harán más estudios para determinar las razones de esto. Sin embargo, cuando se trataron precocemente, los efectos persistieron durante al menos seis meses, con sólo un ligero descenso entre 6 semanas y 3 meses. Los investigadores también esperan probar la terapia génica en animales más grandes, y planean desarrollar nuevas terapias para otras formas de pérdida auditiva genética.

El síndrome de Usher también causa ceguera causando que las células sensibles a la luz en la retina se deterioren gradualmente. Aunque estos estudios no probaron la restauración de la visión, la terapia génica en el ojo ya está comenzando a hacerse para otros trastornos.

“Ya sabemos que el vector funciona en la retina”, dice G & # 233; l & # 233; oc, y porque el deterioro es más lento en la retina, hay una ventana más larga para el tratamiento “.

“El progreso en la terapia génica para la ceguera es mucho más largo que para la audición, y creo que nuestros estudios dan un paso importante hacia el desbloqueo del futuro de la terapia génica de la audición”, dice Vandenberghe, también profesor asistente de oftalmología en la Harvard Medical School. “En el caso del síndrome de Usher, la combinación de ambos enfoques para tratar en última instancia tanto el cegamiento y los aspectos auditivos de la enfermedad es muy convincente, y algo que esperamos trabajar hacia”.

“Este es un estudio histórico”, dice Holt, director de investigación de otorrinolaringología del Hospital de Niños de Boston, quien también fue coautor del segundo artículo. “Aquí mostramos, por primera vez, que mediante la entrega de la secuencia correcta de genes a un gran número de células sensoriales en el oído, podemos restaurar tanto la audición y el equilibrio a niveles casi normales”.